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Depresión y serotonina, el fin de un mito: cómo leer una revisión sistemática

En esta nueva edición de columnas Adipa, el profesional y docente Ps. Nicolás Lorenzini, nos cuenta sobre la relación y evidencia científica que existe entre la Depresión y la Serotonina.

Te invitamos a reflexionar y a compartir con los demás este interesante escrito.

Depresión y serotonina, el fin de un mito: cómo leer una revisión sistemática

Índice

Durante mis columnas he pedido al lector que se suscriba a newsletters de revistas científicas de los temas que les parezcan más interesantes o cercanos a su trabajo. Y hasta ahora muchos colegas me han comentado que han podido identificar entre los artículos de esas revistas, los diversos tipos de estudio (en jerga científica: los diversos tipos de diseño) que existen y localizarlos en la jerarquía de la evidencia. Aprovecho de agradecer el interés y buena recepción de mi columna entre mis colegas. Es mi intención ahora poder utilizar una revisión sistemática real y desmenuzarla para poder entender sus diversas implicaciones e indicar a mis colegas cómo extraer información útil para sus entrenamientos y prácticas. Por supuesto que en la literatura científica hay una enormidad de meta análisis de diversos temas, trastornos y orientaciones terapéuticas, por lo que me ha sido difícil encontrar alguno que nos pueda interesar a todos, dada la diversidad de nuestras prácticas.

1. Introducción: Relación entre depresión y serotonina

Ahora bien, recientemente se ha publicado una revisión sistemática en la prestigiosa revista Nature, que me parece idónea de analizar aquí, dado que se refiere a la relación entre depresión y serotonina, una relación que, hasta la publicación de esta revisión sistemática el 2020, la mayoría de los profesionales entendemos mal. Los resultados que entrega son no solamente convincentes y confiables, sino que cambian radicalmente el paradigma de la gran mayoría de quienes trabajamos con depresión. Siendo éste el diagnostico más prevalente de los trastornos mentales, creo que a la gran mayoría de nosotros esta revisión sistemática les resultará relevante.

¿Revisión paraguas?

Comencemos. Ya el título de esta revisión nos presenta un nuevo concepto: “revisión paraguas”. Este concepto se refiere a que esta revisión sistemática, en vez de juntar y analizar varias investigaciones individuales, utiliza otras revisiones sistemáticas y meta análisis. Este concepto de “revisión paraguas” también puede recibir el nombre de “revisión de revisiones”. Si pensamos entonces en el lugar que una revisión paraguas ocupa en lajerarquía de la evidencia, nos damos cuenta de que este tipo de publicaciones representa el nivel de evidencia más alta posible. El titulo también nos dice que esta revisión se aboca a“la teoría serotoninérgica de la depresión”. Tendremos que leer el primer párrafo de la introducción para saber a qué se refieren los autores con tal teoría, a saber, la idea de que la depresión es el resultado de anormalidades en la química del cerebro, especialmente del neurotransmisor conocido como serotonina (5-HT, es la abreviación de su fórmula química).

Lo que nos dice la introducción es que esta teoría acerca de la causa de la depresión, también conocida como la idea de que la depresión es la consecuencia de un “desbalance químico en el cerebro” es una idea muy influyente tanto entre profesionales de la salud mental como entre el público general.

Aquí corresponde detenerse un minuto para pensar: ¿suscribimos nosotros a una idea así? No puedo responder por todos mis colegas, pero si debo reconocer que yo sí suscribía (hasta la lectura de esta revisión) a esta teoría. Y prácticamente todos los colegas que conozco también. Después de todo, no solo esta teoría se ha abierto paso a los libros que utilizamos en la universidad para aprender de depresión. Cuando yo enseño psiquiatría, en pre como en postgrado, también he enseñado por años esta teoría. Muchos de nosotros en la clínica hemos observado los efectos que los antidepresivos tienen en nuestros pacientes, y dado que los antidepresivos actuales actúan aumentando la disponibilidad de serotonina en el cerebro, la teoría de que la falta o el desbalance de serotonina es la causa de la depresión tiene mucho sentido.

Ahora bien, la introducción de esta revisión nos dice que la acción de los antidepresivos ha sido cuestionada desde hace ya casi 20 años. Como profesor de psiquiatría, me doy cuenta también que muchísimos trastornos mentales aparecen ligados a la serotonina y responden al uso de medicamentos que apuntan a este neurotransmisor. Si muchos trastornos (no solo depresión) están ligados a la acción de la serotonina, ya nos es necesario dudar de que la serotonina sea un elemento especifico a la depresión, o dudar de que la depresión sea la consecuencia del desbalance de este químico en el cerebro. Continuando con la lectura de la revisión, nos encontramos con la sección que para los investigadores es la más importante, pero que, para los clínicos suele ser la más compleja (y que a veces omitimos por completo).

Prisma

Y con razón los clínicos escapamos de leer esta sección. En esta revisión nos encontramos de inmediato con que los autores dicen que la han escrito utilizando PRISMA. No es la primera sigla confusa que nos encontraremos en esta sección de la revisión, pero es esencial saber a qué se refieren. PRISMA es un consenso entre investigadores de salud mental, que dice que, para escribir una revisión sistemática o metaanálisis, hay que hacerlo tomando en cuenta 27 pasos, por ejemplo: que el titulo debe contener las palabras “revisión sistemática” o metaanálisis”, o que los autores de este tipo de artículos deben hacer explicito como es que encontraron los artículos científicos a revisar, o que el financiamiento de la revisión debe ser explícitamente señalado en el artículo. Estos 27 elementos intentan asegurar la transparencia de la información. De hecho, estos 27 pasos aseguran que, si cualquiera de nosotros repitiese cada paso, llegaríamos a los mismos resultados que los autores originales. Esto aumenta la credibilidad y validez de la evidencia entregada por artículos que siguen las reglas del PRISMA.

Prospero

La segunda sigla que aparece es “PROSPERO”, que se refiere a una base de datos donde los investigadores deben declarar su intención de escribir una revisión sistemática antes de comenzar a llevarla a cabo. Existen otras bases de datos que exigen lo mismo de otros tipos de artículos científicos, especialmente de las investigaciones aleatorias con grupo control. La razón por la cual estas bases de datos existen es porque muchas veces las investigaciones que se llevan a cabo no producen resultados atractivos y por lo tanto son difíciles de publicar, ya que las revistas científicas prefieren publicar resultados que atraigan lectores (hay que entender que las revistas científicas son publicaciones que deben ganar dinero con su venta y lectura). Y se ha descubierto que esta arista comercial de las revistas científicas actúa en detrimento de la ciencia: los resultados que no son atractivos o“vendibles” son también resultados y debiesen ser tomados en cuenta.

En el caso que la revisión sistemática que estamos leyendo, sus resultados son muy atractivos y probablemente no ha tenido mayores problemas para ser publicada; de hecho, esta publicada en una de las revistas más prestigiosas del mundo. Pero imaginémonos por un segundo que esta revisión hubiese encontrado que la relación entre serotonina y depresiones efectivamente aquella que los profesionales creíamos (que el desbalance de la serotonina SÍ es la causa de la depresión). Entonces las revistas científicas habrían preferido no publicarla, pero los resultados aun serian validos e importantes para la ciencia. Esos resultados, pese a ser validos e importantes, se perderían en el fondo de un cajón.

En el futuro pienso contarles a los lectores mucho más acerca de estas bases de datos, pues son esenciales para quienes trabajamos en la clínica, y son una de las medidas que los científicos han tomado para reducir los efectos de la “brecha de la implementación” en nuestra disciplina.

En la sección de metodología, una sesión muy importante pero difícil de leer, los autores nos dicen cómo es que escogieron los artículos que incluyen en la revisión. Como esta es una “revisión paraguas”, los autores han privilegiado el uso de revisiones sistemáticas y meta análisis, pero también han incluido estudios con muestras grandes de pacientes. Todos los artículos que los autores han usado para sintetizar en esta revisión paraguas fueron encontrados usando los buscadores de artículos científicos en psicología y medicina: PsycINFO, PubMed y EMBASE. Usualmente, y sobre todo para encontrar artículos científicos de prestigiosas revistas en muchos idiomas, esos tres buscadores contienen las revistas más importantes. Existen otros buscadores, por ejemplo “Scielo”, una librería científica especializada en ciencia producida en Latinoamérica.

2. Metodología: Selección de artículos

Los autores nos explican que han encontrado más de trescientos artículos en todos los lenguajes, referidos la relación entre serotonina y depresión. Estos artículos se pueden separar en 6 diferentes preguntas:

  1. .¿Se ha encontrado menores niveles de serotonina en los fluidos corporales de gente con depresión comparada con gente sin diagnóstico de depresión?
  2. ¿Existe alguna alteración de los receptores de serotonina en el cerebro en gente con depresión?
  3. ¿Existe una mayor concentración del transportador de serotonina en gente con depresión? (hay que tener claro que la función de este transportador es reducir el nivel de serotonina en el cerebro. El transportador es una proteína que “recapta”la serotonina. La mayoría de los antidepresivos inhiben la acción de este transportador, de ahí que a estos medicamentos se les conozca como “Inhibidoresde la Recaptación de Serotonina”)
  4. Cuando en laboratorios se produce una baja artificial de serotonina en el cerebro de sujetos experimentales: ¿se observan rasgos o síntomas de depresión?
  5. ¿Existen mayores concentraciones de los genes que producen transportadores de serotonina en personas con depresión?
  6. ¿Se puede comprobar que existe una relación entre los genes que producen transportadores de serotonina y el estrés en la causa de depresión?.

Podemos ver que estas preguntas intentan contestar desde diversos ángulos la interrogante principal “¿es la depresión causada por una baja anormal en serotonina?”. A mí personalmente me interesa mucho la pregunta seis. Como psicoterapeuta, he aprendido que la depresión se produce en personas con una predisposición genética que son luego sometidos a estreses como perdidas, tragedias personales, etc. Eso es lo que aprendido en los libros. Pero en mi experiencia con pacientes con depresión, solo soy capaz de observar esos estreses de la vida de mis pacientes y he observado en persona como esos estreses producen, empeoran o producen recaídas en la depresión. Por lo tanto, si las otras primeras preguntas resultan en que la serotonina no parece ser causa de la depresión, entonces el estrés de la vida personal de los pacientes cobra más importancia aún. Esa observación mees definitivamente útil en la forma en que trato la depresión en mis pacientes.

¡Pero son más de trescientos artículos! Ahora bien, los autores también nos explican que criterios utilizaron para no tener que leerlos todos. De hecho, al final de este proceso de selección de artículos, este número se redujo a 17. Aquí es donde los lectores deben prestar especial atención, pues son estos criterios para excluir artículos donde realmente se juega la validez de una revisión paraguas como ésta. Aquí, tanto un profesional clínico como un investigador deben preguntarse: ¿hace sentido esta forma de seleccionar artículos?, ¿se estará dejando fuera artículos relevantes?

Criterios de selección

Los criterios para excluir estudios son en esta revisión paraguas:

  • Los estudios deben ser en humanos.
  • Los artículos deben ser meta análisis, revisiones sistemáticas o tener una muestra representativa gigante de la población.
  • Los estudios deben contener muestras de personas con depresión.
  • Los estudios deben además tener participantes sin depresión (grupos control).
  • Los estudios deben contar con revisión de pares.
  • Los estudios no deben enfocarse solamente a la depresión en enfermedades orgánicas (ej. depresión luego de infarto cerebral o como síntoma de Parkinson).
  • Los estudios deben focalizarse exclusivamente en un sub tipo específico de depresión, como depresión post parto, depresión en niños o episodios depresivos en el contexto de un trastorno bipolar.
  • Cuando existen más de 5 revisiones sistemáticas para cada pregunta, se tomarán en cuenta solamente las 5 más recientes.

Ya el lector deberá juzgar si estos criterios hacen sentido. Pero también nos ayudan a saber qué preguntas esta revisión paraguas no será capaz de responder. Si trabajamos con personas que han tenido accidentes vasculares, problemas neurológicos, parto reciente, trastornos bipolares o ciclotimia, etc., los resultados de esta revisión no tienen validez suficiente para modificar la forma en que trabajamos hasta ahora con nuestros pacientes.

Los autores luego nos señalan que cada autor trabajó independientemente seleccionando artículos científicos de acuerdo a los criterios en la lista, y que en caso de que hubiese alguna discrepancia, éstas se resolvieron en una reunión con todos los autores.

Una vez que seleccionaron estos 17 artículos, los autores de esta revisión paraguas se fijaron en los resultados estadísticos de cada uno de ellos, para luego resumirlos y poder interpretarlos. Aquí podríamos comenzar a finalmente leer los resultados, o al menos seria entendible que estuviésemos impacientes por conocerlos. Pero hay un elemento muy importante que revisar previamente: la calidad de estos 17 estudios. Porque si bien estos estudios han pasado por el apretado cedazo de los criterios que he escrito más arriba, ninguno de estos criterios dice nada respecto a si el articulo escogido es bueno o confiable.

¿Cómo saber entonces si un artículo es bueno? Porque si bien la jerarquía de la evidencia nos dice mucho acerca de los distintos artículos que existen, no nos indica como diferenciar entre, por ejemplo, un estudio aleatorizado con grupo control de buena calidad y otro estudio aleatorizado con grupo control de mala calidad.

Es un tema que no solamente tiene valor científico, sino que es una excelente herramienta para los profesionales que trabajan en la clínica junto con la jerarquía de la evidencia.

3. ¿Cómo leer una revisión sistemática?

En las dos columnas anteriores hemos revisado como es que se llevó a cabo una de las revisiones sistemáticas más completas e interesantes de los últimos años, que cuestiona de manera valida y tajante la creencia tanto profesional como del público general de que la depresión es causada por un desbalance químico en el cerebro, específicamente que la depresión es producida por bajos niveles de serotonina. Sabemos que esta creencia es un argumento a la base del uso de inhibidores selectivos de recaptación de serotonina en personas con depresión. Si esta revisión sistemática demuestra de manera creíble que la creencia de la relación causal entre serotonina y depresión es falsa, entonces los científicos deberán pensar nuevamente acerca del mecanismo de acción de la mayoría de los antidepresivos actuales, y alertar a los psicoterapeutas a escuchar y tratar a sus pacientes de nuevas maneras y con diversos énfasis.

Esta revisión “paraguas” se hace sobre 17 meta análisis y revisiones sistemáticas, que fueron seleccionados bajo criterios explícitos, incluyendo artículos publicados hasta el año2020, y pretende clarificar la relación entre serotonina y depresión desde diversos ángulos.Esos 17 estudios son muy pertinentes a la pregunta entre serotonina y depresión, pero ¿son buenos estudios? Para contestar esa pregunta, los autores utilizaron dos estrategias.

Herramienta AMSTAR-2

La primera estrategia es utilizando una herramienta llamada AMSTAR-2. Esta herramienta es un cuestionario de 16 preguntas que el lector de una revisión sistemática o meta análisis debe hacerse para saber si el artículo es de alta o baja calidad. Las preguntas incluyen, por ejemplo: ¿la revisión sistemática declara explícitamente que los criterios para incluir o excluir estudios fueron definidos antes de buscar los estudios? Esta pregunta mide si los investigadores se mantuvieron fieles a un método o si cambiaron el método una vez que vieron los datos, y por lo tanto hay probabilidad de sesgo. U otra pregunta: ¿son los autores explícitos acerca de la fuente de financiamiento del estudio? Las respuestas a estas y otras preguntas terminan otorgando un puntaje de calidad a cada artículo que los autores incluyen en la revisión. Todos los artículos recibieron puntaje de al menos dos autores de manera independiente, para asegurar que existiese consenso con respecto a la calidad de cada estudio.

Herramienta GRADE

La segunda estrategia es un segundo cuestionario, llamado GRADE, y que es muy similar al cuestionario anterior, pero se aboca principalmente a evaluar si cada estudio ha reportado de manera explícita si hubo uso de antidepresivos por parte de los participantes de los estudios, ya que tal medicamento confundiría los resultados. Así se puede juzgar si los resultados de cada estudio son de buena o mala calidad.

Los autores entonces nos advierten que once de estos diecisiete estudios tienen una calidad de 50% o menor. Esto nos dice a los que leemos esta revisión y somos investigadores: se necesita hacer más estudios de mayor calidad. Y a quienes somos clínicos, esto nos dice que lo que leamos en esta revisión es válido, pero no certero.

4. Discusión y resultados: ¿Es la depresión causada por un desbalance químico de la serotonina en el cerebro?

Entonces ya es hora de ver los resultados que dan respuesta a cada una de las preguntas que los autores se han planteado para saber si la falta de serotonina produce depresión:

  1. ¿Se ha encontrado menores niveles de serotonina en los fluidos corporales de gente con depresión comparada con gente sin diagnóstico de depresión? Los estudios que han respondido a esta pregunta muestran que no es posible decir que las personas con depresión tienen un menor nivel de serotonina en sus fluidos corporales. Pero sí muestran que existe una mayor cantidad de serotonina en los fluidos corporales de personas que toman antidepresivos, pero sin importar si esas personas están deprimidas o no. Es decir: la serotonina sí aumenta tomando antidepresivos, pero que este aumento no necesariamente implica una mejora de los síntomas de depresión.
  2. ¿Existe alguna alteración de los receptores de serotonina en el cerebro en gente con depresión? No. No existe ninguna alteración notoria en la forma ni la cantidad de receptores de serotonina en el cerebro. No hay diferencias entre gente con y sin depresión, cuando se trata de los receptores de serotonina en las neuronas.
  3. ¿Existe una mayor concentración del transportador de serotonina en gente con depresión? (a mayor concentración de este transportador en el cuerpo de una persona, menor su nivel de serotonina). Esta pregunta es muy importante, pues hasta ahora se piensa que los antidepresivos funcionan porque inhiben la acción de este transportador y por lo tanto aumentan la cantidad de serotonina presente en el cerebro. Lamentablemente, respondiendo esta pregunta es donde los investigadores se encontraron con los artículos de peor calidad. Esto es interesante, dado que los antidepresivos, y la industria farmacéutica que los produce, dependen de una clara respuesta a esta pregunta. Sin embargo, la evidencia es de muy baja calidad. Sospechoso, por decir lo menos.
  4. Cuando en laboratorios se produce una baja artificial de serotonina en el cerebro de sujetos experimentales: ¿se observan rasgos de depresión? Hay varias formas de reducir la serotonina en personas, a través de la dieta o administrando ciertos medicamentos. Cuando esto se ha hecho en humanos, en contextos de laboratorio, para medir los efectos de esta reducción de serotonina, los participantes no muestran signos de depresión, ni baja de ánimo en absoluto. Por el contrario, a gente que si tiene depresión se le reduce la serotonina en el laboratorio, no hubo signos de empeoramiento de la depresión.
  5. ¿Existen mayores concentraciones de los genes que producen transportadores de serotonina en personas con depresión?
  6. ¿Se puede comprobar que existe una relación entre los genes que producen transportadores de serotonina y el estrés en la causa de depresión?

Estas dos últimas preguntas se pueden contestar con el mismo grupo de estudios.

Para mí es muy interesante, dado que ya existen estudios que muestran que ciertas variaciones genéticas predisponen a la depresión en personas de ciertos grupos étnicos, cuando son sometidos a estreses de la vida. De hecho, yo solía enseñar eso en clases. Sin embargo, esta revisión paraguas nos muestra que en general no existe evidencia para decir que la depresión sea la consecuencia de una variación genética en la producción del transportador de serotonina en conjunción con la adversidad del ambiente. De hecho, aquellos estudios que si planteaban esta relación genética/ambiente fueron analizados nuevamente y con técnicas más modernas, y muestran que tal relación no parece existir como causa de depresión.

Estos resultados son fascinantes. Y queda en manos del lector su interpretación. Sin embargo, los autores de cualquier articulo científico nos ayudan a interpretarlo en la sección denominada “discusión”. En este caso, los autores nos sugieren que continuar utilizando la teoría de que la depresión es causada por un “desequilibrio químico” en el cerebro, no es solamente seguir utilizando una teoría sin asidero empírico, sino que puede aportar a una visión pesimista de la depresión y de las posibilidades de los pacientes de autorregularse.

Los autores también sugieren que, dado que la creencia de que la falta de serotonina produce depresión no es solamente creída por los profesionales sino también por los pacientes, estos últimos pueden desarrollar temores a descontinuar el tratamiento con antidepresivos y convertirse en dependientes de estos medicamentos por toda la vida. Pero esas son las conclusiones de los autores. ¿Cuáles son las tuyas? 

¡Reflexiona junto a nosotros!

Columna de opinión: La jerarquía de la evidencia

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Referencia

  • Moncrieff, J., Cooper, R. E., Stockmann, T., Amendola, S., Hengartner, M. P., & Horowitz, M. A. (2022). The serotonin theory of depression: a systematic umbrella review of the evidence. Molecular psychiatry, 1-14

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